该团队利用3种免疫抑制型巨噬细胞,即细胞因子IL-4和IL-13刺激的M2型巨噬细胞、肝癌细胞系Hepa1-6条件性培养基孵育的巨噬细胞、实体肿瘤组织中分选的TAMs,筛选胆固醇代谢酶的表达水平,发现胆固醇25-羟化酶(CH25H)均被诱导高表达。既往研究已证实感染促进CH25H高表达,将胆固醇氧化为25-HC,以阻断病毒通过膜融合的方式入侵宿主细胞。该研究发现M2型巨噬细胞、TAMs以及肿瘤组织中氧化固醇25-HC的水平升高。scRNA-seq通过分析已发表的数据发现,多种实体肿瘤组织中MARCO+TAMs或LYVE1+TAMs高表达CH25H,且与肿瘤病人预后负相关。
j6国际app下载巨噬细胞响应病原微生物感染,能够分泌促炎细胞因子和干扰素等清除病原,能够响应肿瘤微环境或细胞因子IL-4/IL-13的刺激,表达抑炎细胞因子和精氨酸酶(Arg1)以消耗微环境中的精氨酸,阻断T细胞增殖和杀伤肿瘤的功能。胆固醇代谢物是细胞膜和细胞器膜的重要成分,可以调控细胞增殖、迁移和炎症等功能,而胆固醇紊乱则与多种疾病相关。前期,研究发现7-脱氢胆固醇积累可以促进一型干扰素产生,这与胆固醇抑制干扰素的功能相反。胆固醇氧化生成25-羟基胆固醇(25-HC);进而,25-HC氧化产生7a,25-羟胆固醇。25-HC和7a,25-羟胆固醇在自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)病人外周血中升高。7a,25-羟胆固醇通过结合和激活巨噬细胞表面的G蛋白偶联受体EBI2,抑制多种趋化因子和炎症因子的表达,减轻SLE发病。然而,胆固醇代谢如何调控肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的免疫抑制功能与分子机制尚不清楚。
综上所述,靶向胆固醇氧化酶CH25H促进“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变,并联合免疫检查点以提高肿瘤免疫的疗效。该团队提出了将氧化固醇和胆固醇定位在溶酶体以及二者相互制衡以调控巨噬细胞命运的概念,同时将胆固醇氧化酶CH25H和氧化固醇25-HC从感染领域拓展到肿瘤免疫治疗领域。
进一步,研究发现,肿瘤微环境中的乳酸可诱导Ch25h以及细胞因子IL-4/IL-13通过转录因子STAT6调控Ch25h转录。累积的25-HC在巨噬细胞溶酶体聚集,并与胆固醇竞争结合溶酶体定位的信号蛋白GPR155,以抑制mTORC1活化。通过增强AMPKa活化,使得转录因子STAT6第564位丝氨酸磷酸化以增强STAT6的转录活性,促进巨噬细胞产生更多Arg1和抑炎因子。在巨噬细胞中,敲除Ch25h可逆转TAM的免疫抑制功能,阻断多种皮下肿瘤的发展,并伴有肿瘤组织中增强的T细胞浸润和活化及高表达免疫检查点PD-1。因此,anti-PD1单抗联用可以增强抗肿瘤效果。
网友评论更多
41蒙自z
以军4月1日撤出加沙地带希法医院后 医院内发现数十具尸体⛐⛑
2024-06-09 22:41:56 推荐
187****3466 回复 184****5558:中国陆军赴俄参赛队抵达莫斯科⛒来自弥勒
187****9368 回复 184****5972:山东日照:海上日出磅礴壮观⛓来自景洪
157****7116:按最下面的历史版本⛔⛕来自文山
11香格里拉893
芬兰赫尔辛基60公里海岸线出现不明异味⛖⛗
2024-06-09 0-1:50:52 推荐
永久VIP:博鳌向世界传递中国扩大开放强音(国际论道)⛘来自腾冲
158****7925:新华时评|为了“一个更好的未来”——推动中美关系持续稳定健康向前发展系列评论之四⛙来自水富
158****2193 回复 666⛚:深化中斯合作 造福两国人民⛛来自澄江
26泸水gy
数据造假、管理粗放 印度制药业产品质量问题堪忧⛜⛝
2024-06-07 17:51:41 不推荐
西安zd:英媒:以色列向联合国提议解散近东救济工程处⛞
186****4705 回复 159****2067:美国加州1号公路部分路段因暴雨塌陷 导致约2000人滞留⛟